Projektleitung

Prof. Dr. med. Angelika Lampert,
Institut für Physiologie

Beteiligte

Prof. Dr. med. Roman Rolke, Prof. Dr. Martin Zenke
Prof. Dr. med. Jens Malte Baron
Dr. med. Melanie Hilgers
Prof. Dr. med. Ingo Kurth
Prof. Dr. med. Beate Winner

Projektbeschreibung

Diese Studie hat das Ziel humane, zelluläre Neuropathie-Modelle mithilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) zu erstellen. Mit diesen Modellen planen wir die molekularen und zellulären Grundlagen der veränderten peripheren Wahrnehmung in neuropathischen Syndromen zu verstehen, wie z.B. die Nozizeption, die Wahrnehmung mechanischer Stimulation und der Temperaturempfindung. So wollen wir die Ursachen der Erkrankungen erkennen und die Grundlagen für neue Therapien schaffen.

Reize, die auf die Haut treffen, werden durch sensorische Neurone wahrgenommen und in elektrische Signale umgewandelt. Ionenkanäle, besonders der spannungsgesteuerte Natriumkanal, sind wesentlich für die Entstehung von Aktionspotentialen und damit für die Nervenerregung verantwortlich. Genmutationen können zur schweren Neuropathien führen, die schmerzhaft sein können, aber auch viele weitere Symptome haben können, wie einen Empfindungsverlust von Schmerz, von mechanischer Stimulation oder Temperatur, oder eine Überempfindlichkeit hierfür. Bisher wurden diese Erkrankungen in artifiziellen Modellsystemen untersucht, d.h. in Krebszelllinien oder in sensorischen Neuronen von Nagetieren. Nur in vereinzelten Fällen konnten bisher vage Schlüsse über die Behandlungen im Menschen aus solchen Modellen getroffen werden. Dieses Fehlen der Übertragbarkeit der Ergebnisse vom Labor zum PatientInnen wollen wir durch den Einsatz menschlicher Zellen verbessern.

Hierbei hilft uns wesentlich die jüngste Entwicklung der Stammzelltechnologie: aus einer Blutprobe eines PatientInnen werden iPS-Zellen generiert. Diese können dann in humane sensorische Neurone und assoziierte Zellen differenziert werden, die die spezifische genetische Information des PatientInnen enthalten. Folglich können die Effekte von Mutationen oder Medikationen direkt an den gewonnen PatientInnen-spezifischen Neuronen und weiteren Zellen untersucht werden. Im Rahmen dieser Studie möchten wir aus einem PatientInnen-Kollektiv von etwa 20 Teilnehmern mit bekannter Neuropathie und etwa 10 dazu passenden Kontrollpersonen iPS-Zellen reprogrammieren, diese differenzieren und molekularbiologisch, elektrophysiologisch und funktionell charakterisieren. Um die Neuropathien in ihrer ganzen pathophysiologischen Breite untersuchen zu können, wollen wir nicht nur sensorische Neurone, sondern auch Schwann-Zellen, Hautzellen und assoziierte Zellen der PatientInnen herstellen, um so krankheitsbedingte Änderungen und deren Interaktionen feststellen zu können. Wir charakterisieren die elektrische Aktivität und Funktionalität der humanen sensorischen Neurone mit der Patch-Clamp-Technik und einem Multi-Elektroden-Array, quantifizieren die Expression neuronalen Marker und Ionenkanäle durch quantitative RT-PCR-Analyse, Immunhistochemie und Kalzium-Imaging. Die Entwicklung dieser in-vitro-Techniken eröffnet neue, vielversprechende Möglichkeiten der Erforschung der pathophysiologischen Grundlagen von Schmerzerkrankungen, der pharmakologischen Testung und somit in Zukunft auch der Entwicklung besserer Medikamente.

Forschungsschwerpunkte

Molekulare Grundlage peripherer neuropathischer Schmerzen und Empfindungstörungen.

Krankheitsmodellierung sensorischer Neuropathien mit Hilfe von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs).